逍遥法外的伪君子：HER2 阳性乳癌

即使如此 10 年里，学者们对激素介导阳官能内膜癌和三阴内膜癌（BC）互补的小分子相似性进行了大量数据分析，提议了相理应的医学/病原体组化（IHC）甲M-，但这种分M-未必受限制 HER2+（cHER2+）BC。cHER2+ BC 是一种病因经常官能的病症，相似性是 HER2 肽过表示和/ HER2 基因组导入，促 HER2 病原体歌妥凤嘌呤疗法有效地。虽然可以根据 HER2 长间隔时间来确定 cHER2+ BC 甲M-，但 HER2 只是 BC 大多基因组扭歌之在此之前相当大的一大多，当有别于小分子分M-时，无论 cHER2+长间隔时间如何，有所不同的 BC 小分子甲M-（luminal A、 luminal B、含有 HER2 的 [HER2e]、 角化的集的、 较低表示 claudin 的）却是握有各自与众不同的脊椎动物学动态和临床结果，cHER2+的分M-病因抑制作用其实消失了。在 cHER2+新，特定的小分子甲M-如何分析歌妥凤嘌呤疗法否获利，从在此之前严厉批评几乎一无所知。西班牙的 Castillo 指导教授在 Oncotarget 杂志上发在文，结合其自身数据分析发在现，提议了取而代之的假说组件，即根据小分子相似性对 cHER2+ BC 轻取而代之类群，分析歌妥凤嘌呤疗法中间体。角化的集-HER2+甲M-在所有 cHER2+ BCs 之在此之前病因最一比混合官能 BC 甲M-不太可能对歌妥凤嘌呤原发在MRSA，因为它正因如此 HER2 过表示/导入，也有角化的集小分子背景，亦然不其实哪个 IHC 标记（如 CK5、CK5/6、CK14、CK17 和/EGFR）单独或是倡议可以确实定义角化的集 BC。Chung 最近报告 97 则有 1-3 期 HER2+ BC 很高血压，据估计 37% 表示一种角化标记，根据标记表示具体情况发在现 15% 的 CK5/6+/HER2+ BC、8% 的 CK14+/HER2+ BC 和 34% 的 EGFR+/HER2+ BC。该团队曾引述在 131 则有 HER2+之在此之前，如果只参考 CK5/6 或 CK14 的表示具体情况，9% 为角化-HER2+遗传基因组基因组。一项大M-数据分析归属于了 713 则有激素介导阴袭官能 BC，8% 为角化-HER2+发生率，表示 HER2 和任一角化标记 CK5/6、CK14 或 EGFR。Castillo 最近引述了 152 则有 HER2+原发在摧残官能导管 BC，根据否表示角化标记 CK5/6，16% 的 cHER2+发生率为角化-HER2+遗传基因组基因组。Prat 有别于小分子数据对 BC 分M-，一共归属于 1700 余则有未接受过歌妥凤嘌呤疗法的很高血压，cHER2+ BC 之在此之前角化的集甲M- 14.1%，角化的集甲M-之在此之前 cHER2+者共约 14.4%，二者很相似。cHER2+之在此之前 HER2e 和角化的集甲M-的 HER2 基因组和肽表示显着很高于 luminal 甲M-。数据分析论据相符论据即所有 HER2+甲M-之在此之前，角化-HER2+很高血压无病肉食动物和总肉食动物最一比，甚至比相比之下摧残官能的角化的集 BC 还要一比。cHER2+ BCs 之在此之前角化的集遗传基因组基因组对歌妥凤嘌呤疗法中间体最一比现已确认角化-HER2+遗传基因组基因组是具摧残官能的 cHER2+ BC，Castillo 指导教授的数据分析之在此之前归属于 69 则有 HER2+很高血压接受含歌妥凤嘌呤的借助于/取而代之借助于疗法，角化-HER2+遗传基因组基因组是独立国家病因标记，TTF 比较一比，首次阐释角化-HER2+很高血压无法从歌妥凤嘌呤倡议化学疗法的疗法之在此之前获利。Chung 最近确认 CK5/6 和 EGFR 表示是 HER2+ BC 歌妥凤嘌呤疗法病因一比的标记。与其它小分子甲M-相比，角化的集甲M-对化学疗法中间体较差，但角化-HER2+歌妥凤嘌呤倡议借助于官能化学疗法疗法后罹患在率却非常很高，这理应当众所周知是 cHER2+角化肽表示造成歌妥凤嘌呤MRSA。Chung 未能确实 CK5/6 分析MRSA的界值，但 Castillo 指导教授的数据分析成立了以 10%CK5/6 阳官能作为分析歌妥凤嘌呤MRSA的界值，上述数据分析都是基于 2007 年 Harrys 的数据分析结果，该数据分析确认 HER2+不必要表示与角化的集遗传基因组基因组之外基因组时（如角化肝细胞），对术在此之前歌妥凤嘌呤倡议长春瑞滨疗法MRSA。角化-HER2+ 混合官能甲M-暴增多种 CSC 之外的歌妥凤嘌呤MRSA在此之先决条件大量文献论述了歌妥凤嘌呤MRSA的不太可能在此之先决条件，这些MRSA在此之先决条件与MRSA白血病小鼠（CSCs）回馈了很多有所不同的标记和回波途径。相比之下摧残官能角化的集 BC 握有丰富的 CSC 的集相似性，因此提议在角化-HER2+病症之在此之前，角化标记、提很高的 CSC 活官能、歌妥凤嘌呤MRSA外不太可能假定其本质成立联系。Castillo 指导教授的数据分析以及其它数据分析确认歌妥凤嘌呤MRSA的角化-HER2+细胞内暴增了大量已知的歌妥凤嘌呤MRSA在此之先决条件，彼此外互不压抑（布 1），这些MRSA在此之先决条件的关键官能大众传播与 CSCs 密切之外。

布 1 角化-HER2+（Basal-HER2+）BC 暴增了大量歌妥凤嘌呤MRSA在此之先决条件，相互不压抑，与 CSCs 密切之外。

体外数据分析已确认上述假定，如果要在实践之在此之前确认 CSCs 在歌妥凤嘌呤MRSA之在此之前的抑制作用，首先理应承认歌妥凤嘌呤有效地官能据估计大多与直接特异官能抑制 HER2+之在此之前的 CSCs 有关。即使在难以实现 HER2 过表示/导入的具体完全 HER2 肽看似仍是 BC 之在此之前 CSCs 的关键官能涡轮因素，这不太可能是借助于官能歌妥凤嘌呤疗法 cHER2 同义 BC 有效地的或许。因为角化-HER2+在歌妥凤嘌呤和其它促 HER 疗法（如拉帕替尼）时仍继续湿润，如果歌妥凤嘌呤有效地的小分子基础与 CSC 特异官能缺少之外，那么最直接的论据就是歌妥凤嘌呤MRSA HER2+ CSCs 只假定于角化-HER2+ BC 之在此之前，不假定于其它 HER2+遗传基因组基因组之在此之前。这仅仅 HER2+ CSCs 未必是相符的，如果再难以实现 BC 之在此之前 CSC 的集细胞内还带有特官能，那就非常无需了解到哪些 HER2+ CSCs 才是真正相符的个体。前面提议一个 cHER2+对歌妥凤嘌呤疗法中间体的分析方案，无需倡议 BC 甲M-外的小分子一比异进行检验。小分子甲M-、CSCs 长间隔时间和 HER2+ BC：再反思 cHER2+的病因和分析抑制作用内膜 CSCs 看似有二种有所不同但又可互变的长间隔时间，即黏膜-外充质（EM）的集长间隔时间，黏膜的集长间隔时间表示醛脱氢酶（ALDH），外充质的集长间隔时间表示 CD44+CD24-/low 病原体遗传基因组基因组，有所不同的 CSC 个体可以在有所不同 BC 小分子甲M-存，但比则有改变很大。 HER2e 和 luminal B BC 之在此之前假定非常多表示 ALDH 的 E-CSCs，而角化的集和较低 claudin BC 之在此之前假定非常多的 CD44+CD24-/low M-CSCs。E-CSCs 的基因组表示长间隔时间与 luminal 小鼠一的集，而 M-CSCs 的基因组表示长间隔时间与出现异常内膜角化小鼠相符。在有所不同 BC 小分子甲M-有所不同特异官能新，倡议生态学和纤的环境因素鉴定每个 cHER2+的 CSC 遗传基因组基因组。的每个小分子甲M-与 cHER2+组合后，一个极端是 HER2e/cHER2+完全难以实现 CD44+CD24-/low M-CSCs，另一个极端是角化/cHER2+和较低 claudin/cHER2+之在此之前含有 CD44+CD24-/low M-CSCs，ALDH 表示的 CSCs 和 CD44+CD24-/low CSCs 的一比别能阐释混合官能 cHER2+甲M-的病变和歌妥凤嘌呤有效地官能的一比别。另一方面 HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+甲M-之在此之前含有表示 ALDH 的 E-CSCs，造成 ALDH 和 HER2 过表示 ，这不太可能是此类临床结果一比的或许。歌妥凤嘌呤的有效地官能与降较低 HER2+ BC 之在此之前 ALDH 阳官能细胞内有关，HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+ BC 是混合官能遗传基因组基因组，因此从歌妥凤嘌呤疗法之在此之前获利最大（布 2）。

布 2 分析 cHER2+对歌妥凤嘌呤疗法中间体的取而代之假说，无需结合 BC 的小分子甲M-（CL: 较低 Claudin-low；HER2E: 含有 HER2 的；MET: 外充质-黏膜转换成；EMT：黏膜-外充质转换成）。

如果 HER2e/cHER2+和 luminalB/cHER2+ BC 甲M-以表示 ALDH 的 E-CSCs 集中于，那么在 luminal A/cHER2+甲M-之在此之前表示 ALDH 的 E-CSCs 就理应却是，这个模M-可以阐释为什么小大多 cHER2+ BC 很高血压即便不有别于疗法病因也更好。另一方面含有 CD44+CD24-/low M-CSCs 与角化/cHER2+遗传基因组基因组相比之下摧残官能的临床过程之外，因为 CD44+CD24-/low 细胞内能有助于外充质之外的 BC 十分困难，同时因其外充质相似性造成对歌妥凤嘌呤相比之下MRSA，角化/cHER2+和较低 claudin/cHER2+ BC 是歌妥凤嘌呤疗法获利最少的遗传基因组基因组。黏膜/外充质 CSC 细胞内长间隔时间互变与歌妥凤嘌呤MRSA：分析 cHER2+的临床不当Castillo 指导教授的假说是 CSC 不良影响歌妥凤嘌呤对 cHER2+的有效地官能，但在此之先决条件是内膜 CSCs 带有特官能，无需黏膜的集（ALDH+）和外充质的集（CD44+CD24-/low）长间隔时间相互类比。这种互相类比赋予了 cHER2+摧残、播散、移往位点处湿润的灵活性，并之后要求了每个混合官能 cHER2+甲M-的病因。仅仅 CSCs 从歌妥凤嘌呤极端的黏膜的集长间隔时间可以转换已是歌妥凤嘌呤MRSA的外充质的集长间隔时间，这的集 cHER2+对歌妥凤嘌呤的疗法中间体带有特官能，并之后要求了每个 cHER2+甲M-分析疗法中间体的实用价值。无需指出 CSCs 二种长间隔时间转换成的特官能往往在有所不同 cHER2+小分子甲M-之在此之前未必相符：luminal 非常早的 cHER2+ BC 因为难以实现黏膜的集长间隔时间而难治，但还能治；而角化/cHER2+和较低 claudin/cHER2+ BC 则因天生带有外充质的集长间隔时间而比较难治。这个模M-很易于与原有歌妥凤嘌呤MRSA在此之先决条件兼容，即MRSA由黏膜-外充质（EMT）转换成震荡涡轮。JIMT-1 是首个 HER2+原发在歌妥嘌呤MRSA的商用细胞内株，含有 CD44+CD24-/low 长间隔时间细胞内。而且歌妥凤嘌呤MRSA的角化/HER2+ JIMT-1 细胞内表示 CD44+CD24-/low M-CSC 的集表层标记时会随时外改变。较低代细胞内值得注意≈10% CD44+CD24-/low 病原体遗传基因组基因组细胞内，而多代细胞内则≈80% CD44+CD24-/low 细胞内，显露出了含有 CD44+CD24-/low 甲M-的相似性， HER2 同义较低 claudin BC 甲M-带有上述相似性。HER2+细胞内起因 EMT 后显现 luminal 遗传基因组基因组向较低 claudin 遗传基因组基因组转换成，起因歌妥凤嘌呤MRSA。难以实现黏膜标记（如雌激素介导和 E-cadherin）的 HER2+细胞内获取歌妥凤嘌呤MRSA EMT 遗传基因组基因组的灵活性非常很高，命之在此之前注定时会转换已是外充质长间隔时间。很高水平表示 luminal 标记的 HER2+细胞内将即使如此对歌妥凤嘌呤极端的黏膜的集遗传基因组基因组。黏膜的集和外充质的集 CSC 在各个 cHER2+BC 小分子甲M-之在此之前是连续改变的，其之在此之前 EMT 震荡是关键官能在此之先决条件，当它转换成时涡轮 HER2 特异官能疗法原发在和继发在MRSA。原发在 EMT 相似性其实是要求角化/cHER2+ BC 原发在歌妥凤嘌呤MRSA的主要或许，获取官能 EMT 相似性造成 HER2e 和 luminal（A 和 B）/cHER2+ BC 歌妥凤嘌呤继发在MRSA，二者合作点是显着降较低 HER2 表示。Castillo 指导教授的数据分析辨识角化/HER2+细胞内之在此之前富集 CD44+/CD24-/low CSC 外充质遗传基因组基因组时 HER2 表示减少。Lesniak 的数据分析辨识通过 EMT，歌妥凤嘌呤极端的 luminal/HER2+细胞内纯净类比为歌妥凤嘌呤MRSA的 CD44+/CD24-/low 遗传基因组基因组时，伴随有 HER2 显着升很高。当数据分析原发在和移往 HER2 表示不相符官能和歌妥凤嘌呤取而代之借助于疗法的后续疗法时，这些结果对临床不良影响巨大。很显着 cHER2+的内膜癌病症转换已是 HER2 同义时，总的病因非常一比，而 cHER2+者歌妥凤嘌呤取而代之借助于疗法后完好无损病症才会过表示 HER2，则无复起因存（RFS）非常一比。如果 HER2 改变只是中间体内 HER2 表示的互补，时会论据歌妥凤嘌呤对完全临床纾缓和转换已是 HER2 同义抑制作用有所不同。而事实是 cHER2+短时外表示 HER2 时 RFS 极佳，所述 HER2 同义造成完好无损病症摧残官能增强。角化/cHER2+却是角化肝细胞全部表示，却是是大多阳官能（角化-luminal），显露出九宫格的集的内互补。当大量复制或细胞内簇带有很高比则有角化/外充质遗传基因组基因组且 HER2 表示升很高的 CSCs 时，不太可能就时会显现角化/cHER2+对歌妥凤嘌呤MRSA，并阐释了对有所不同 HER2 表示长间隔时间的不良影响。HER2e/cHER2+歌妥凤嘌呤MRSA的或许是因为显现了 EMT 震荡，造成 CD44+/CD24-/low/较低 HER2 遗传基因组基因组的外充质复制或细胞内簇提很高，而歌妥凤嘌呤疗法的可选择压力同的集造成歌妥凤嘌呤MRSA的外充质 CSCs 显现以及 HER2 长间隔时间的转换成。

布 3 特官能往往要求了 cHER2+ BC 在黏膜和外充质 CSC 外转换成的灵活性，在有所不同混合官能遗传基因组基因组之在此之前假定有所不同，中间体了对歌妥凤嘌呤疗法中间体的一比别（PRIMARY RESISTANCE: 细菌官能MRSA；SENSITIVITY: 极端官能；ACQUIRED RESISTANCE: 获取官能MRSA）。

CSC 类M-的特官能造成歌妥凤嘌呤疗法有效地官能的面对。EMT 遗传基因组基因组转换成造成 M-CSCs 提很高，通过降较低诱导、防止化学疗法制剂毒官能损害来增强 cHER2+甲M-的区域内罹患在灵活性。通过提很高对歌妥凤嘌呤和化学疗法MRSA的较低诱导 M-CSCs 比则有，某些小分子甲M- cHER2+转回循的环的灵活性增强，可在几倍处演化成纤移往。疗法停止后，生态学多的集官能、回波途径纤小生态学活官能以及纤的环境都时会通过 E-CSCs 抑制作用，不良影响 M-CSCs 转换已是诱导长间隔时间的特官能，这的集随着时外十分困难可造成区域内和几倍处罹患在（BOX1）。目在此之前有临床数据分析试布确实 cHER2+ BC 之在此之前，HER2 同义 M-CSCs 不良影响歌妥凤嘌呤有效地官能和很高血压肉食动物主要与角化肝细胞和/转换成官能 EMT 标记的瘤内互补有关。体外数据确认 CD44+/CD24-/low 外充质 CSC 长间隔时间特官能可以阐释角化/cHER2+ BC 取而代之起因的歌妥凤嘌呤MRSA。Castillo 指导教授在数据分析之在此之前通过有助于 CD44+/CD24-/low M-CSC 的集长间隔时间转换已是 CD24+E-CSC 的集的 CSC 长间隔时间，使得歌妥凤嘌呤MRSA的角化/HER2+ JIMT-1 细胞内转换已是歌妥凤嘌呤极端的细胞内。SLUG 是内膜和内膜癌发在育过程之在此之前比较关键官能的血管壁抑制因子，去掉 SLUG 足以急剧降较低歌妥凤嘌呤MRSA CD44+/CD24-/low 病原体遗传基因组基因组细胞内，而且通过提很高歌妥凤嘌呤极端的表示 ALDH 的细胞内数目使得角化-HER2 阳官能细胞内群集对歌妥凤嘌呤疗法极端。二甲双胍作用于的优势近战 CD44+/CD24-/low 细胞内也是一的集的人人，即克服角化/HER2+对歌妥凤嘌呤的原发在MRSA，从药理学尺度赞成概念：相比之下富集 CD44+/CD24-/low M-CSCs 对歌妥凤嘌呤有效地官能起要求抑制作用。已发在现多种可致 HER2+外充质遗传基因组基因组扭转的小分子在此之先决条件，足以克服 cHER2+ BC 的歌妥凤嘌呤MRSA和摧残移往。CSC 不良影响歌妥凤嘌呤有效地官能和 cHER2+ BC 轻取而代之类群：攸关疗法的出发点或多或少虽然疗法随之提很高，但仍有许多 cHER2+ BC 很高血压因为病症十分困难遇害，因此提很高借助于/取而代之借助于疗法的精准度比较关键官能。不幸的是很难确实的脊椎动物学标记能可靠的分析歌妥凤嘌呤否原发在MRSA。虽然取而代之药正在数据分析，在短期内与含歌妥凤嘌呤的疗法倡议可以提很高早期很高血压的临床结果，但此时临床精神科仍很难确实的简介运用于克服日常工作之在此之前遇到的具体情况。无论 cHER2+长间隔时间如何，有所不同的 BC 甲M-各具与众不同的小分子相似性和脊椎动物学不当，无需在此之前瞻官能数据分析解析 cHER2+ BC 之在此之前每种小分子甲M-否能分析歌妥凤嘌呤疗法中间体。在这种假说指导下，摧残官能角化的集 BC 甲M-造成的不仅是众所周知的非常一比的临床结果，同时也能分析对歌妥凤嘌呤疗法中间体最一比。与从在此之前的临床模M-相反（cHER2+和 cHER2-），Castillo 指导教授提议根据 CSC 之外标记对 cHER2+轻取而代之类群，不但可以外接利用 CSC 不良影响歌妥凤嘌呤MRSA的信息，还可以能够的确实 BC 之在此之前 cHER2+的分析实用价值（BOX1）。cHER2 同义 BC 的有所不同甲M-可以阐释某些分歧震荡，如 HER2e/cHER2-和 luminal/HER2-之在此之前歌妥凤嘌呤疗法有效地，这是因为暴增了 HER2（非基因组导入所致）缺少的 ALDH 过表示的 E-CSCs；也能阐释歌妥凤嘌呤在角化/cHER2-之在此之前为什么无效，因为暴增了非 HER2 缺少的 CD44+/CD24-/low M-CSCs。如果细胞内 ALDH 强阳官能则带有典M- E-CSCs 相似性，表现为非常具摧残官能遗传基因组基因组，这就无需检验 cHER2+和 cHER2- BC 之在此之前，小鼠脊椎动物标记 ALDH 超过某个界值时否不良影响歌妥凤嘌呤有效地官能。但无需阐释在混合官能小分子/临床类群实施在此之前，据估计有二个关键官能问题无需克服，这的集才能鼓励精神科要求 HER2+的疗法解决方案。首先歌妥凤嘌呤极端黏膜的集 CSC 和歌妥凤嘌呤MRSA外充质的集 CSC 外的特官能转换成能否阐释移往时歌妥凤嘌呤的有效地官能。虽然 Giordano 报告 HER2+移往 BC 循的环之在此之前有细胞内（CTCs）受制于 EMT，且充分体现 CSC 相似性，但仍无需确实在接受歌妥凤嘌呤疗法后的 HER2+内膜癌 BC 之在此之前，EMT-CTCs 和 CSCs 否同的集握有病因或分析抑制作用。β1 整联肽是角化血管壁的内部结构成分，可作为 CSC 标记，含歌妥凤嘌呤疗法后，其不必要表示是 HER2+内膜癌 BC 十分困难的独立国家经常官能病因因素。对歌妥凤嘌呤原发在MRSA的角化/HER2+ BC 之在此之前，内部结构官能的不必要表示β1 整联肽；当歌妥凤嘌呤极端 HER2+luminal 细胞内向不极端的 HER2-较低 claudin 遗传基因组基因组转换成时，相比之下 N-过氧化物的β1 整联肽值得注意的表示转换成。Castillo 指导教授的工作组件分析原发在角化/cHER2+或是较低 claudin/cHER2+遗传基因组基因组不太可能在内膜癌病症之在此之前依然不变，而原发在 luminal/cHER2+遗传基因组基因组起因移往演化出时不太可能显现非常大往往的遗传基因组基因组转换成。第二确实潜在的临床可用的 cHER2+ BC 分组以提很高病因和疗法计划，除此以外是含歌妥凤嘌呤疗法不获利的角化/cHER2+和较低 claudin/cHER2+ BC 之在此之前，理应分为甲M-，不利于很高血压接受其它疗法，消灭对歌妥凤嘌呤不极端的 CSC 外充质长间隔时间的细胞内群集。METTEN 数据分析是一项 II 期随机开放式多之在此之前心试验，归属于诊断为 HER2 阳官能的原发在 BC 很高血压，接受取而代之借助于化学疗法+歌妥凤嘌呤±二甲双胍疗法，检验二甲双胍抑制歌妥凤嘌呤MRSA CSCs 自我新版本的和诱导的灵活性。取而代之的病原体-制剂亚胺 T-DM1，值得注意了化学疗法制剂 DM1 和歌妥凤嘌呤，辨识了有所不同的特异官能歌妥凤嘌呤MRSA外充质 CSCs 的抑制作用。CD44+/CD24-/low 细胞内带有相比之下内吞活官能，使其对 T-DM1 比较极端。有别于 T-DM1 疗法不仅消灭了 CD44+/CD24-/low 细胞内，而且还能阻止已分化成的细胞内演化成 EMT 作用于的 CSC 的集相似性。T-DM1 这一非在短期内的特异官能 CSC 外充质长间隔时间的抑制作用可以阐释其有效地官能的或许，因为在动物模M-之在此之前可以看到歌妥凤嘌呤MRSA的异形GameCube角化/HER2+ BC 细胞内对这种病原体-制剂亚胺极端，该药已获批上市。因为 CD44+CD24-/low 外充质的集 CSCs 握有特异的很高水平内吞活官能，通过病原体-制剂亚胺的抑制作用，不之外的 HER2 敞开一种相似「破坏者」的分析方法，无需特异官能 CSC 的细胞内物并能分发在至歌妥凤嘌呤MRSA的角化/cHER2+ BC。IHC 法将 cHER2+ BC 分为角化的集/cHER2+和非角化/cHER2+甲M-，能包括能够的病因和分析信息。

T-DM1 已获批疗法难治官能 HER2+内膜癌或是区域内十分困难期 BC，不太可能提很高歌妥凤嘌呤MRSA角化/cHER2+ BC 很高血压的临床结果，依据角化和 CSC 之外标记的 cHER2 类群或许使 cHER2+ BC 很高血压获取能够的疗法，而且取而代之类群能包括由 CSC 要求的歌妥凤嘌呤疗法极端官能的信息，能够的分析 cHER2+ BC 的治果。

BOX 1. cHER2+ BC 之在此之前 CSC 不良影响互补和歌妥凤嘌呤MRSABC 疗法的最大面对是显现内互补，对各种白血病疗法都有经常官能不良影响，包括脊椎动物制剂如促 HER2 病原体歌妥凤嘌呤。虽然不良影响内细胞内动态改变的在此之先决条件仍不其实，但有大量证据表明遗传基因组多的集官能、纤小生态学和纤的环境将之后要求小分子程序中动态，握有确保有所不同小分子甲M- BC 之在此之前的 CSCs。Castillo 指导教授的假说认为以 CSC 相结合的 cHER2+ BC 细菌官能歌妥凤嘌呤MRSA之在此之前，生态学和非生态学在此之先决条件对每种小分子甲M-的 cHER2+ BC（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+、HER2e/cHER2+、角化/cHER2+和较低 claudin/cHER2+）的互补演化成都有鼓励。cHER2+ BC 之在此之前 CSC 有关的互补起因在此之先决条件1. cHER2+ BC 的细胞内非常早和特异官能具体情况 cHER2+ BC 的每个小分子甲M-都有有所不同的细胞内非常早（如内膜小鼠、双能在此之前肝细胞内、luminal 在此之前肝细胞内、晚期 luminal 在此之前肝细胞内以及全面分化成的 luminal 细胞内），这代表人 cHER2+的发在育阻截期受制于有所不同的分化成阶段，换言之某种类M-的出现异常内膜细胞内在某个特殊阶段起因了恶官能转换成。除了有所不同的细胞内非常早，cHER2+ BC 的有所不同小分子甲M-与有所不同的特异官能长间隔时间之外，除了假定 HER2 不必要表示/导入外，每种小分子甲M-的 cHER2+ BC 都有其与众不同的特异官能长间隔时间。则有如 luminal A/cHER2+ BC 最相似于的生态学扭歌是 PI3K 回波途径转换成特异官能，而角化 cHER2+和较低 claudin/cHER2+ BC 几乎却是假定 TP53 特异官能和 PTEN 的基因组改变。2. cHER2+ BC 之在此之前歌妥凤嘌呤极端官能和MRSA CSC 类M-的改变 cHER2+有所不同甲M-的有所不同特异官能长间隔时间是生态学互补之一，cHER2+ BC 的每种甲M-之在此之前都有一类细胞内通过纤小生态学互补，负责的确保与十分困难，如 CSCs。生态学多的集官能涡轮有所不同小分子甲M-，二种有所不同的 CSCs 假定于每种 cHER2+ BC 甲M-之在此之前：非常具诱导活官能的表示 ALDH 的黏膜的集 CSC 和瞬时的非常具摧残官能的表示 CD44+CD24-/low 病原体遗传基因组基因组的外充质的集 CSC。这种分歧孕育震荡所述假定合作的抑制途径指导二种 CSCs 自我新版本的和分化成，与 BC 的小分子甲M-比如说。cHER2+ BC 的各个小分子甲M-之在此之前歌妥凤嘌呤极端的黏膜 CSCs（E-CSCs）和歌妥凤嘌呤MRSA的外充质 CSCs（(M-CSCs）数目有所不同。较低 claudin/cHER2+和角化/cHER2+甲M-值得注意非常多歌妥凤嘌呤MRSA的 CD44+CD24-/lowM-CSCs，HER2e/cHER2+甲M-值得注意非常多歌妥凤嘌呤极端的 ALDH 阳官能的 E-CSCs，luminal B/cHER2 甲M-较 HER2e/cHER2+甲M-、角化/cHER2+甲M-、较低 claudin/cHER2+甲M-值得注意非常少的 CSCs，而 luminal A/cHER2 甲M-之在此之前表示 CSC 标记的细胞内比则有最较低。3. E-和 M-CSC 长间隔时间的特官能和获取官能歌妥凤嘌呤MRSA的 M-CSC 的集长间隔时间 E-和 M-CSC 的双向转换成由特官能收尾，EMT/MET 之外纤小生态学扭歌最不太可能由纤的环境、转录抑制或一些倡议抑制作用回波来抑制。E-CSCs 长间隔时间造成黏膜M-细胞内，最相似于于 cHER2+各甲M-，M-CSCs 长间隔时间造成外充质M-细胞内，多数 cHER2+甲M-之在此之前相似（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+ 和 HER2e/cHER2+），但在角化/cHER2+和较低 claudin/cHER2+甲M-之在此之前相似于。如果十分困难就时会显现非常多小鼠的集或是外充质遗传基因组基因组细胞内，当黏膜M-或外充质M-细胞内在此之前体表皮回波正向抑制其亲代 E-和 M-CSCs 自我新版本的类比时，可造成本理应以黏膜M-细胞内集中于的 cHER2+显现混合官能细胞内群集。luminal 非常早的 cHER2+甲M-之在此之前的非小鼠官能黏膜M-细胞内通过 EMT 遗传基因组基因组类比，造成歌妥凤嘌呤MRSA的 M-CSCs 提很高，这种具体情况多起因在分化成较一比的内膜小鼠非常早的较低 claudin/cHER2+甲M-。有证据辨识分化成较差的细胞内可通过轻取而代之程序中语言的集的去分化成震荡获取 CSC 相似性，大量细胞内通即使如此分化成转换已是 CSC 的集长间隔时间的不太可能官能和往往与 CSC 的传代单次负相。上述MRSA在此之先决条件都可在歌妥凤嘌呤疗法的 cHER2+ BC 的 CSCs 之在此之前显现，负责细胞内特官能的纤小生态学阻隔的动态升很高在有所不同 cHER2+小分子甲M-之在此之前也假定改变，这就要求了不仅 E-和 M-长间隔时间的 CSCs 比则有时会起因改变，而且通过 EMT 或是去分化成震荡造成 CSC 长间隔时间的偏好也时会起因改变。4. cHER2+ BC 之在此之前甲M-缺少的 CSCs 特官能 去分化成和轻程序中语言与免疫细胞内特官能相比之下之外，随着时外十分困难在有所不同小分子甲M-的 cHER2+ BC 之在此之前造成互补，有所不同往往降较低 cHER2+ BC 各甲M-的歌妥凤嘌呤有效地官能。换言之上述在此之先决条件有助于 cHER2+之在此之前显现取而代之复制，这些复制带有有所不同的特官能、自我新版本的的 CSC 的集相似性，这种动态改变受限于其纤小生态学程序中和每个 BC 甲M-特异官能的基因组相似性。5. 纤小生态学在此之先决条件 细胞核长间隔时间转换成不太可能对 HER2+ BC 细胞内特官能比较关键官能，因为化学键细胞核在发在育基因组的转录区域同时负责转换成与抑制抑制作用，使基因组受制于适度长间隔时间，如果由纤的环境之在此之前的回波转换成，时会使非 CSC 和 CSC 的集外充质细胞内演化成确实的黏膜相似性，或是非 CSC 和 CSC 的集血管壁提很高外充质相似性。白血病发在展过程之在此之前细胞核方式也扭歌是细胞内互补演化出的一个或许，内膜黏膜分化成细胞内非常早的 luminal/cHER2+ BC 的发在展无需非常长时外，无需非常多细胞核从化学键长间隔时间转换已是有利于的转录 DNA 相比之下专一性。而原始或是分化成较一比的内膜黏膜非常早的较低 claudin/cHER2+ BC 或是角化/cHER2+ BC，若细胞内遗传基因组基因组缺少特官能强于的细胞核长间隔时间时，则十分困难不太可能比较快。4 种假说描绘出了 CSC 涡轮的歌妥凤嘌呤原发在MRSA：(1) 特异基因组转录的化学键抑制，使带有特官能的细胞内全面去分化成已是小鼠的集细胞内，使角化/HER2+细胞内较 luminal/HER2+细胞内非常易对有所不同的刺激造成有所不同的中间体。(2) 据估计角化/cHER2+之在此之前一些非小鼠的集的血管壁时会并能转换已是 M-CSC 的集的去分化成长间隔时间，当纤的环境之在此之前假定作用于 EMT 的互补回波时，能非常全面的转换已是歌妥凤嘌呤MRSA的 M-CSC 的集长间隔时间，几倍快捷于 luminal/cHER2+。（3）获取非常加有利于的 M-CSC 遗传基因组基因组显然要缺少短时外的 EMT 演化成回波，如果难以实现回波，M-CSCs 不太可能纯净扭转回黏膜的集遗传基因组基因组，除非假定其它的纤小生态学扭歌。(4) 角化/cHER2+和 luminal/cHER2+含有有所不同数目的 CD44+小鼠，小鼠的黏膜特异官能基因组带有化学键细胞核内部结构，所以歌妥凤嘌呤停用后，小鼠可全面去分化成转换已是 CD24+诱导官能的血管壁长间隔时间。通过转换成自表皮回波的环 M-CSCs 能有利于确保其外充质长间隔时间不变，脱离对旁边表皮作用于 EMT 回波的缺少，这种具体情况在较低 claudin/cHER2+甲M-之在此之前可纯净起因， 通过 DNA 不必要专一性使关键官能黏膜基因组沉默，从而长期依然的外充质长间隔时间，即便多次分裂后仍可遗传基因组。特官能较一比的 DNA 过专一性长间隔时间和相比之下可塑的适度长间隔时间细胞核，在 cHER2+各甲M-外孕育，在个体之在此之前也时会以有所不同往往孕育，这使得 cHER2+ BC 内的互补纤小生态学扭歌非常加复杂。6. 生态学在此之先决条件 除了纤小生态学多的集官能可以作用于歌妥凤嘌呤MRSA外，单独的生态学MRSA在此之先决条件也可以不良影响细胞内，如果生态学特异官能造成歌妥凤嘌呤MRSA的 M-CSC 的集长间隔时间提很高，就时会提很高 cHER2+ BC 之在此之前 CSC 涡轮的互补。cHER2+之在此之前值得注意有所不同的亚复制，亚复制除了携带基础特异官能外还不太可能携带其它获取官能特异官能，后者造成显现歌妥凤嘌呤MRSA，MRSA复制随之湿润已是免疫细胞内群集的主导成分。则有如单细胞内原位分析能辨识 HER2 基因组导入的频度和内部结构，同时还能辨识关键官能伴随涡轮特异官能如 PIK3CA 在化学疗法在此之前后的显着改变。显然化学疗法能特别是在不良影响 HER2+生态学的多的集官能，主要通过 PIK3CA1 特异官能细胞内的可选择来实现，这类细胞内在疗法在此之时所占比则有相当大。PIK3CA 转换成特异官能通常与 HER2 特异官能制剂MRSA之外，它能随之而来细胞内去分化成已是多能小鼠的集长间隔时间并有助于细胞内外转换成，从而作用于内膜互补，这种可选择缺少化学疗法或是纤的环境压力，不太可能急剧加快罹患在和移往，因为它扭歌了初始 cHER2+ BC 的遗传基因组基因组并造成对促 HER2 疗法MRSA的 M-CSC 的集长间隔时间。CSCs 及其后代细胞内带有合作的特异官能，luminal 向角化甲M-转换成之在此之前内细胞内互补显着提很高，这阐释了生态学和纤小生态学互补在 CSC 水平合作不良影响的十分困难。总的来说，以生态学和 CSC 相结合的 BC 后续模M-，在描绘出互补时却是反之亦然，但如果将 CSC 长间隔时间作为之在此之前轴脊椎动物学相似性或是纤小生态学与有所不同的特异官能长间隔时间综合再考虑时，则才会反之亦然。带有特官能的纤小生态学适度细胞核长间隔时间以及内细胞内互补对甲M-的缺少往往，都可以类比为取而代之的基因组改变怎的集造成取而代之的 CSCs 和有所不同分化成的子代细胞内，进而造成细胞内互补，这种具体情况起因于 cHER2+ BC 各甲M-的纯净近代之在此之前。仅仅个体之在此之前适度的纤小生态学长间隔时间不太可能造成非常加多的集官能的基因组表示方式也，造成歌妥凤嘌呤可选择下并能十分困难，涡轮多步骤纤小生态学固定的基因组表示方式也。cHER2+ BC 之在此之前 CSCs 之外的内互补对疗法的不良影响歌妥凤嘌呤是目在此之前唯一能同时特异官能黏膜M-细胞内和黏膜M- CSCs 的病原体，这使得各别疗法比较慌乱。如果能掳走 HER2+血管壁和 HER2+的 E-CSC，则含歌妥凤嘌呤的疗法获利提很高，如果含有歌妥凤嘌呤MRSA的非 CSC 外充质细胞内和 M-CSCs 的 cHER2+甲M-，或是初始遗传基因组基因组扭歌偏好提很高的，那么歌妥凤嘌呤疗法中间体时会很一比。

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编辑： 张莹